摘要
t-win技术是一种创新的研究方法，旨在激活人体内源性反调控t细胞（anti-tregs），以瞄准调控和恶性细胞。反调控t细胞是一种自然发生的t细胞，它可以直接对抗调节免疫细胞，因为它们能识别这些目标表达的蛋白质，包括吲哚胺2,3-二氧合酶（ido），色氨酸2,6-二氧酶，精氨酸酶，以及程序性死亡配体1（pd-l1）。t-win技术的特点是用从这些抗原中提取的长肽表位进行治疗性疫苗接种，从而为在肿瘤微环境中具有常规人类白细胞抗原表达的基因稳定细胞提供了一种新的方法。因此，t-win技术也代表了一种新颖的方法，可以将促炎细胞吸引到肿瘤微环境中，从而直接影响免疫抑制途径，从而可能改变对肿瘤抗原的耐受性。将免疫调节环境转化为促炎症环境，可增强有效的抗肿瘤t细胞反应。只要有正确的刺激，许多调节免疫细胞就会被还原成效应细胞。由于t-win技术是以疫苗的免疫调节功能为基础的，疫苗激活了cd4和cd8反调控t细胞。重要的是，在临床试验中，对ido或pd-l1的免疫接种以增强反调控t细胞的作用已经被证明是安全的，毒性最小。
反调控t细胞和免疫系统
免疫系统由许多类型的调节细胞组成，它们控制着免疫反应的强度。为了保持免疫平衡，这些调节免疫细胞（例如，调控t细胞（tregs），m2大噬细胞，骨髓源抑制细胞（mdscs）和不同的树突细胞亚型）抑制和终止免疫反应。反调控应答对免疫系统很重要，因为它们限制了免疫系统的强度和范围，否则就会损害宿主。反调节是一种次要的事件，是一种控制给定免疫反应的尺度和长度的机制。反调节与耐受性的不同之处在于，它是在对免疫激活的反应中引起的。像吲哚胺2,3-二氧合酶（ido）和程序性死亡配体1（pd-l1）等蛋白质在免疫反应的反调节中起着关键作用。它们是由i型和ii型干扰素（ifns）在免疫激活和炎症中产生的。重要的是，调节免疫细胞不仅是抑制细胞，而且具有效应能力。我们已经描述了自我反应的、促炎症的t细胞，它被定义为反调控t细胞，它是专门针对免疫抑制细胞的，并且抵消了反调控反馈信号的范围。
自我反应的t细胞在胸腺中进行无性繁殖，如果它们有与目标/人类白细胞抗原（hla）复合物有很高亲和力的t细胞受体。然而，特定于自体抗原的t细胞存在于血液中的频率与非自体抗原特定的t细胞相似。与非特异性t细胞相比，这些自我反应的t细胞需要更强的激活信号。在任何免疫反应的早期，免疫抑制的反馈信号会引起专业的抗原呈递细胞，这些反应表达了pd-l1和ido等蛋白质。因此，即使是在炎症的强有力的专业抗原呈递细胞中，这些蛋白也被高度表达。来自这些同源目标细胞的强激活信号反过来会引发反调控t细胞激活。事实上，我们已经证明了循环的多或pd-l1-特定的反调控t细胞是对干扰素（未发表的观察）的响应。同样地，目标细胞的可识别性也通过与干扰素的预孵化而增加。此外，反调控t细胞可以通过直接和间接的机制来影响免疫。反调控t细胞可以直接消除调节免疫细胞，并间接增强其他t细胞的效应功能。通过影响免疫平衡，增强病毒引发的免疫反应。因此，同时刺激反病毒细胞可以增强对细胞病毒或流感抗原的抗病毒免疫。反调控t细胞还能通过效应细胞因子的分泌促进局部的免疫激活。反调控t细胞的主要作用可能是在炎症部位的特定的第一反应辅助细胞。值得注意的是，在健康的献血者中检测到，有2-6-二氧合酶（tdo）、精氨酸酶和pd-l1型反调控t细胞。我们实验室最近的数据进一步表明，可以直接在体外检测到的特定于精氨酸的t细胞，确实有记忆t细胞表型（未发表）。因此，作者最近提出了抑制效应调节细胞在免疫系统的调节作用下，作为平衡的参与者。
反调控t细胞和癌症
许多癌症细胞类型已经适应了调节免疫细胞的表型，并表现出了对调节蛋白的高表达。因此，癌细胞本身也可以直接被反调控t细胞作为攻击目标。尽管在健康个体的外围存在反调控t细胞，但它们更常出现在癌症患者中，发生在周围和肿瘤浸润的淋巴细胞中。因此，在癌症患者中，即使是在体外，也可以检测到cd4+和cd8+t细胞的高频率。
反监管反应对抗癌症免疫疗法的效果，减缓了对恶性细胞产生强大免疫反应的能力。所有的抗癌免疫治疗策略都是针对肿瘤的免疫逻辑激活。因此，我们的目标是尽可能多的免疫激活，在可接受的毒性范围内，一般来说，反调控的机制是受欢迎的。“t-win”免疫调节-癌症疗法是基于发现反调控t细胞的。该技术的目标和激活反调控t细胞，可以通过长肽疫苗接种，在肿瘤微环境中去除多余的细胞。重要的是，对反调控t细胞抗原的天然免疫使我们能够使用简单的疫苗接种方法来对反调控t细胞的反应进行治疗。此外，由于反调控t细胞在体内是自然存在的，所以必须存在一种确保免疫稳态的机制，从而使触发自体免疫相关不良事件的风险被认为是最小的。事实上，接种了反调控t细胞抗原的小鼠没有毒性（未发表的数据），临床研究的数据证明了这种方法的安全性（见下文）。
通过治疗性疫苗接种的反调控t细胞激活提供了一种新的方法，可以直接针对肿瘤微环境中的反调控途径，调节免疫调节，并可能改变对肿瘤抗原的耐受性。因此，一种激活反调控t细胞的治疗疫苗接种方法，就像其他针对免疫抑制的方法（通过检查点抑制或针对免疫抑制分子的小分子抑制剂），通过减轻免疫抑制和增强有效的抗肿瘤t细胞反应来促进抗肿瘤的融合。然而，与其他方法不同的是，t-win技术积极地将t细胞移植到肿瘤部位。此外，这种技术可以导致潜在靶细胞和免疫记忆的扩展，因为反调控t细胞直接杀死了它们的目标细胞图1。
ido疫苗
特定于ido-特异性的t细胞是免疫系统通过直接对抗癌细胞所采用的免疫抑制机制来影响适应性免疫反应的迷人例子。ido是导致免疫抑制的重要细胞因子，因此是癌症的关键机制的一部分。由于这个原因，我在新的抗癌药物的设计中是一个非常有吸引力的目标，并且在临床前和临床研究中，有几个ido抑制剂已经在临床前和临床研究中进行了研究，正如muller和prendergast在最近的免疫病理学研讨会上所描述的那样。然而，总的来说，抑制剂在单一疗法中几乎没有效果，因此主要是与其他抗癌药物联合开发的。最近，在晚期黑素瘤中，ido抑制剂epacadostat的echo-301/keynote-252第三阶段试验，与晚期黑素瘤中的派姆单抗结合，没有显示出效果。这种失败最接近的原因是，ido阻断剂不会在肿瘤部位诱导新的t细胞反应。因此，这些分子应该被看作是（不那么有效的）检查点阻滞剂，如果有效的话，它在与检查点阻断抗体相同的病人身上起作用，也就是在t细胞浸润（“热”）肿瘤的病人身上。相比之下，通过接种疫苗激活特定于ido-特异性t细胞的方法，提供了一种完全不同的方式，直接针对肿瘤微环境中的免疫抑制途径。
图1 t-win技术。自然发生的促炎t细胞特异性的免疫抑制分子（如ido，pd-l1，pd-l2，精氨酸酶，ccl22）的发现，被称为反调控t细胞（anti-tregs），为t-win技术奠定了基础。这项技术的目的是激活在肿瘤微环境中专门针对调控细胞（包括肿瘤细胞）的反调控t细胞。t-win技术涉及免疫调节治疗性疫苗，它具有从反调控t细胞目标抗原中提取的长肽抗原表位。多肽被抗原呈递细胞（apcs）吸收。这些apcs激活了针对免疫抑制细胞或癌细胞的反调控t细胞，它们呈现目标抗原决定位。因此，使用t-win治疗疫苗的目的是激活反调控t细胞，对肿瘤部位的调控细胞（包括肿瘤细胞）作出反应，调节微环境并诱发局部炎症。
以小分子为目标，或通过ido疫苗接种，有几个主要的区别。当ido疫苗诱导——或者说是激活——特定于ido-特异性t细胞时，促炎t细胞会被肿瘤微环境所吸引，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。重要的是，与传统的肿瘤抗原特异性疫苗相比，ido疫苗可能也适用于肿瘤细胞本身并没有表达目标的肿瘤，以及低hla表达的肿瘤。特定于ido-特异性t细胞可以通过不同的方式支持抗癌免疫：
(1) 通过释放促炎细胞因子来调节肿瘤微环境，这些细胞因子在肿瘤部位攻击并帮助补充免疫细胞。
(2) 直接杀死免疫抑制的靶细胞，包括肿瘤细胞。
我的另一种疫苗与我的疫苗不同的是，除了抑制我的免疫调节作用外，ido-特异性t细胞还可以抑制由ido+目标细胞介导的免疫抑制的其他途径。因此，特定于ido-特异性t细胞并不直接针对酶ido，而是针对ido-表达细胞。因此，ido疫苗不仅减少了ido-介导的免疫抑制，还减少了由ido细胞介导的免疫抑制效应。ido+免疫调节细胞，如肿瘤相关的宏观噬菌体，以许多不同的方式抑制抗癌免疫，例如细胞因子和趋化因子、其他代谢酶、诺西诺、nox2、检查点和腺苷。总的来说，在对ido阻断剂的研究中，ido疫苗激活了新的t细胞。因此，与其他形式的免疫疗法相比，疫苗应该被认为是互补的，而不是竞争性的，尤其是检查点阻滞剂。
免疫抑制细胞是在癌症治疗中检查点封锁效果有限的主要原因。治疗性的ido疫苗提供了一种可翻译的策略，通过激活特定的t细胞来提高检查点阻塞的效力，这些t细胞对肿瘤部位的调节细胞（包括肿瘤细胞）作出反应，从而引发局部炎症。ido疫苗将t细胞吸引到肿瘤中, 诱导th1炎症，预计将进一步在癌症和免疫细胞中产生pd-l1表达，而生成的目标更容易受到抗pd1/pdl1免疫热的影响。因此，用一种ido疫苗和检查点阻断的组合疗法，在更广泛的癌症患者的流行中是有效的，与之相反的是，ido阻断剂没有相同的协同作用，而是在相同的病人身上工作，就像检查点阻滞剂和热肿瘤一样。
在非小细胞肺癌（nsclc）（nct01543464）的患者中进行了第一次临床试验。为了评估基于偶像的疫苗接种的效率和安全性，我们进行了临床阶段的免疫接种试验。这项研究包括15名接受过治疗的晚期nsclc患者，他们在montanide佐剂中接种了一种ido-衍生肽。总体存活率为2年，比预期的要高。15名患者中有3名仍然存活，6年生存率为20%。这三名患者中有一人因在11个月后病情恶化而被排除在外，剩下的两名患者每4周持续接种5年疫苗，每人接种56种疫苗。这两名患者中有一人在第一次接种后15个月对肝脏的目标病灶产生了部分反应，此后一直有稳定的疾病。另一个病人在腹膜后的腹膜中有一个单独的转移，在第一次评估时，没有发现恶性肿瘤的迹象。在治疗过程中，所有的扫描结果都是无肿瘤的。这种疫苗在5年内都被很好地耐受了。在治疗两名长期反应者时，对周围血单核细胞的流式细胞学分析显示稳定的cd8+和cd4+t细胞群，在治疗期间的几个时间点上，在两个病人中都发现了特定于ido-特异性t细胞的存在（准备的手稿）。这种疫苗包含了来自ido的一种hla-a2限制的抗原表位。
我们有可能将接种过疫苗的hla-a2+病人与在意图治疗人群中的hla-a2-患者进行比较，但由于hla型而被排除在外。hla-a2+患者的平均存活时间为25.9个月（778天），与hla-a2患者相比，他们的整体存活率显著延长（p=0.03），而未接受疫苗的患者组（平均存活时间为7.7个月（237天））。重要的是，hla-a2的表达是一个不利的预后因素，在最近的一项关于nsclc患者的大型研究中。这一结果得到了数据的支持，这些数据显示，在未接种疫苗的患者中，t细胞在原位的浸润程度高于接种疫苗的患者（gerome galon，个人昏迷）。这一证据表明，与未接种的hla-a2 nsclc患者相比，在接种疫苗的hla-a2患者中观察到的总体生存率要长得多，尽管在更大的临床试验中确实需要确认。
除了上述研究外，还进行了一项小型安全试验，在该试验中，黑色素瘤患者接种了一种结合了易普利姆玛的长肽ido疫苗。一般来说，这种治疗是安全的，而且没有增加毒性。这种疫苗在小团体病人中容易检测到t细胞反应。在哥本哈根大学医院的癌症免疫治疗中心，一项针对转移性黑色素瘤患者的临床试验正在进行中，其中包括程序性死亡1（pd-l1）的调节抗体纳武单抗和一种由pd-l1和ido组成的多肽疫苗。只要有临床疗效，患者就可以使用纳武单抗治疗。pd-l1/ido多肽疫苗是在使用纳武单抗开始的，每隔一周就有6种疫苗，然后每4周增加到1年（nct03047928）。最后, 最近开始一个阶段i / ii,多中心,国际非盲、随机试验，调查的安全性和有效性，两组平行的长ido多肽单独结合派姆单抗或派姆单抗结合化疗作为一线治疗转移性非小细胞肺癌患者,他们没有收到之前的系统性治疗转移性疾病(nct)。本临床试验由两部分组成：第一阶段安全运行和第二阶段，由两组随机分组的患者随机分组，基于pd-l1的表达水平。治疗将持续35个周期（1个周期为3周）。
tdo疫苗
色氨酸的降解是一种重要的现象，它抑制了抗肿瘤的免疫反应，而不是由ido自己决定的。在肿瘤微环境中，tdo是另一种酶，涉及到色氨酸降解。对tdo的提高会导致色氨酸的减少和基努内宁及其代谢物的积累。tdo在许多癌症中表现出来，包括神经胶质瘤、乳腺癌、肝细胞癌、nsclc、卵巢癌和黑素瘤。在神经胶质瘤中，tdo-派生的犬尿氨酸支持抗肿瘤的免疫反应，促进肿瘤细胞的存活和运动，而tdo则与马体的进展和较差的生存联系在一起。tdo已经被禁止在三次阴性乳腺癌中被过度表达，并且在雌激素受体阴性乳腺癌中表现得比雌激素受体阳性的可接受性强。总之，在不同的肿瘤中，tdo表达不同，tdo和ido在同一个肿瘤的不同区域表达，这意味着它们不是多余的，有不同的作用。我们已经描述了在癌症患者中自发的t细胞介导免疫反应。特定于tdo的t细胞可以重新识别不同来源的恶性细胞，我们还发现了在健康的个体中对tdo的特定反应。ido和tdo特异性免疫的区别在于健康的捐赠者中，后者和恶性疾病患者一样频繁。
特定于tdo-特异性的cd8+和cd4+t细胞可能通过释放细胞因子，甚至通过杀死表达tdo的目标细胞来发挥免疫调节功能。因此，tdo-特异性cd8+和cd4+反调控t细胞可能在调节免疫反应方面发挥作用，直接抑制由tdo-表达细胞诱导的免疫放纵状态，也间接地释放促炎细胞因子，使天平倾向于免疫激活。有趣的是，我们发现在对人类捐赠者的研究中，cd4+tdo-活性t细胞的表型在癌症患者中是不同的。因此，肿瘤的慢性炎症状态似乎影响了tdo-活性t细胞。因此，除了干扰素肿瘤坏死因子之外，tdo-特异性t细胞还产生了白素（il）-17和il-10。
il-17的生产定义了一个由cd4+t辅助细胞（th17细胞）组成的子集，它涉及许多病理情况，特别是癌症31。值得注意的是，促炎的th17细胞被描述为在癌症中起到保护作用，通过支持抗肿瘤免疫32。促炎性肿瘤浸润的th17细胞除了il-17外，还表达其他细胞因子，如ifnil-2和肿瘤坏死因子。一些特定于tdo-特异性的th17细胞具有类似的效应t细胞的细胞周期。此外，与没有这种t细胞的患者相比，那些具有特定于tdo-特异性il-17反应的癌症患者表现出了一种趋势，即与没有这种t细胞的患者相比，他们的整体存活率更低。我们进一步检测了癌症患者体内的il-10释放tdo-特异性t细胞，这与健康的个体形成了对比。il-10是调控t细胞 33生产的一种免疫抑制因子。我们发现，使用il-10生产、tdo-活性cd4+t细胞的患者的总体生存率呈下降趋势。在对tdo肽的反应中，对il-17+/il-10或il-17/il-10+产生t细胞的总体生存差异是明显的，但由于这项研究只涉及有限数量的患者，如果差异没有达到统计学意义。在大多数患者中，都可以检测到促炎症和il-10释放特定t细胞，并为t细胞的可塑性进行辩护。在健康的个体中，只有th1 t细胞的发现，与癌症患者的th1和更多的调节t细胞形成对比，在患者中进行了一些th1 t细胞的转换。因此，在癌症患者中恢复对tdo的th1反应应该是可能的，在基于tdo的治疗疫苗的设置中，t细胞在肿瘤部位外重新激活。因此，tdo可能是另一个有趣的目标，用于治疗肿瘤细胞和局部免疫麻痹在肿瘤微环境中的免疫接种。
精氨酸酶疫苗
通过一种治疗性的精氨酸酶疫苗激活精氨酸特异性的t细胞是很有吸引力的，因为在许多肿瘤中发现了表达精氨酸酶的骨髓细胞，这是引入免疫抑制微环境主要的参与者。这些病变最近被定义为带有“前组”音型的肿瘤。从肿瘤薄壁细胞中排除cd8（+）t细胞。在肿瘤的36个位点上，它们阻止效应淋巴细胞的大量繁殖，而在这种情况下，表达细胞的细胞起着重要的作用。然而，反调控t细胞也能识别这些细胞，因为在表面上表达了精氨酸酶表位，用于t细胞识别。表达表达的细胞功能是th1炎症的抑制剂，所以在免疫体内平衡中，精氨酸酶特异性的反调控t细胞可以作为免疫系统的最后一次尝试将反应转化为th-1反应。
我们发现了外围的精氨酸特异性t细胞，这些t细胞通过筛选一个覆盖整个精氨酸酶的肽库，自然地出现在癌症患者和健康的捐献者身上。有趣的是，精氨酸包含多个表位，这是一种高度免疫原性的目标，经常被周围的t细胞重新识别。我们还发现了cd4+肿瘤浸润淋巴细胞对精氨酸的特异性反应，显示了在肿瘤微环境中出现了精氨酸反应t细胞。另外，我们还分离并扩大了特定的cd4+t细胞，这些细胞对细胞快速反应生成精氨酸酶蛋白。
我们的研究揭示了一个50-氨基酸的热点区域（161-210），包含了大量的t细胞表位。特别是，确定的区域似乎是基于肽的疫苗接种的明显目标。对这一区域的频繁的海绵t细胞的反应支持了在大多数患者中通过接种疫苗提高精氨酸酶特异性的t细胞反应的可能性。一种精氨酸酶肽疫苗可以通过专门针对精氨酸表达的髓细胞（如中性粒细胞、肿瘤相关的大噬细胞和mdscs），在肿瘤部位引入t细胞浸润。我们已经报告说，th1的炎症信号会自发地导致特定于ido-特异性t细胞的扩张，这表明了精氨酸酶与基于ido的疫苗的潜在协同作用。在这种情况下，精氨酸酶疫苗接种可能会在肿瘤部位引发th1炎症，而在这些地方，调节髓细胞可以防止淋巴细胞浸润。反过来，这种效应将诱导ido，使ido-特异性t细胞进一步瞄准目标。因此，从精氨酸酶和ido的疫苗表位的组合可能是非常有益的，而且在临床环境中很容易实现。
疫苗靶向检查点
现在已经很好地描述了肿瘤浸润t细胞的pd-l1表达是患者自发抗肿瘤免疫反应的主要抑制剂。pd-l1是一种调节分子，它向t细胞传递抑制信号，使其在功能上对抗原保持沉默。它的配体是pd-l1（b7-h1）和pd-l2（b7-h2），它们在肿瘤细胞和抗原呈递细胞、胎盘细胞和在炎症微环境中发现的非造血细胞上表达。pd-l1和pd-l2的表达可以通过在炎症微环境中发现的干扰素来表达。因此，pd-l1和它的配体在建立免疫抑制肿瘤微环境中起着核心作用，它可以保护癌细胞免受免疫细胞介导的死亡。因此，pd-l1有助于保护恶性细胞免受免疫系统的破坏，而且值得注意的是，是由许多不同的癌症细胞类型表达。通过单克隆抗体对pd-l1或pd-l1的封锁产生了杰出的临床治疗，美国fda在2014年批准了抗pd-l1抗体派姆单抗和纳武单抗。自那以后，pd-l1抗体atezolizumab和avelumab分别被批准用于膀胱癌和默克尔细胞癌。
我们的小组第一个描述了自发的cd8+和cd4+t细胞对pd-l1的反应在患有各种癌症的病人的周围血液和健康的捐赠者。pd-l1-特定的反调控t细胞可以识别pd-l1-表达非恶性细胞，在pd-l1-依赖的人体内。因此，pd-l1-特定的反调控t细胞是促炎t细胞直接对调控细胞作出反应的另一个例子。事实上，我们发现pd-l1-特异性反调控t细胞杀死了pd-l1-表达黑素瘤细胞和皮肤t细胞淋巴瘤细胞（8-12）。此外，minami等人还说，pd-l1特有的t细胞可以增加pd-l1+肾癌细胞。值得注意的是，在风湿性关节炎中，对pd-l1的道德认识已经被描述为。因此，b细胞对pd-l1的反应也可能在抗癌免疫反应中发挥作用;然而，这还没有被描述。
我们有一个正在进行的第一阶段人类研究（eudract no.2016-00099-19）（nct03042793），包括10个患有无法治愈的恶性肿瘤多发性骨髓瘤的病人。在标准高剂量的化学疗法后，患者接种了pd-l1-衍生肽作为巩固治疗。所有10名参与者都被招募，并将在一年内接受15次接种。截至2018年2月，患者接受了6至15种疫苗，并且没有发生在二级注射部位反应的不良反应。三名患者因与调查疫苗无关的感染而住院。感染的水平没有超过这个人群的预期水平。试验仍在进行中，最终的读数预计将在2018年秋季进行。这项研究的目的不是测试临床反应或评估对生存率的影响。另外，在恶性黑素瘤（nct03047928）的i/ii研究中，还与一种多肽和单抗进行了免疫接种，并在恶性黑素瘤（nct03047928）中进行了测试。
最近，我们描述了对pd-l2的免疫反应。与pd-l1相比，对pd-l2的免疫反应似乎仅限于患恶性疾病的病人。目前，在我们的大学医院里，同时测试了接种pd-l2和多肽和在滤泡性淋巴瘤中接种pd-l1长肽的一期i/ii研究（eudract no. 2017-002000-28）。该试验是第一阶段的人类研究，探索pd-l1和pd-l2肽疫苗的安全性和免疫效果，在高风险滤泡性淋巴瘤至少复发后进行整合治疗。这项研究正在进行中，迄今为止已经包括了3名患者，没有报告毒性。
疫苗靶向趋化因子
肿瘤细胞和肿瘤相关的大噬细胞分泌趋化因子ccl22，它吸引并招募调控t细胞到微环境。ccl22 相关的生产与许多实体癌症中积累的调控t细胞有关，包括前列腺癌、卵巢癌、胃癌和乳腺癌。在没有产生ccl22的肿瘤中，调控t细胞不会渗透，不管这些肿瘤是否产生其他具有ccr4的趋化因子（如ccl17）。因此，ccl22的生产是在肿瘤环境中招募调控t细胞的关键。
ccl22-特异性反调控t细胞存在于肿瘤患者体内。这些细胞通过瞄准ccl22蛋白质的信号序列来识别ccl22表达细胞。ccl22-特异性反调控t细胞识别ccl22表达固态癌细胞，包括乳腺癌和结肠癌细胞。此外，ccl22特异性t细胞以ccl22表达依赖的方式溶解急性单核细胞白血病细胞。有趣的是，ccl22特有的反调控t细胞的激活降低了在体外的微环境中ccl22的水平。最近的鼠类试验数据进一步表明，针对ccl22的治疗接种疫苗会导致ccl22特异性t细胞反应，从而导致肿瘤小鼠的结肠癌消失，尽管肿瘤细胞不支持ccl22（未发表的数据）。因此，针对ccl22的治疗接种是另一种针对肿瘤微环境中的细胞和调节免疫抑制环境的方法。因此，这种方法应该是在ccl22产生的癌症中增加抗癌免疫的一种吸引人的方法。
第一个针对ccl22的治疗疫苗的临床试验还没有开始。与此同时，我们实验室的最新数据显示，另一种趋化因子ccl2，高度参与了mdscs对肿瘤微环境的吸引力，同样是针对特定反调控t细胞（未发表的数据）的目标。因此，通过治疗性疫苗接种来瞄准化学表达细胞可能会带来广泛的治疗方法。
肿瘤床上的调节细胞的积累限制了癌细胞附近的t细胞积累。这些抑制细胞是大多数癌症中缺乏检查点封锁效应的主要因素。我们最近对反调控t细胞的描述提供了一种新颖的方法，可以用t-win技术来提高检查点的有效性。这些治疗性疫苗的目的是激活特定的t细胞，这些细胞对肿瘤部位的常规细胞（包括肿瘤细胞）作出反应，从而调节微环境并诱导局部炎症。激活反调控t细胞的治疗性疫苗会将t细胞吸引到肿瘤中，从而引发th1炎症，进而进一步诱导像ido和pd-l1这样的检查点分子，在癌症、免疫和基质细胞中。这一活动将会产生更倾向于抗pd1/pdl1免疫疗法的目标。因此，免疫调节疫苗和检查点封锁的组合疗法可能会增加能够受益于检查点封锁的患者的数量，这种封锁只在发炎的肿瘤中起作用。
反调控t细胞直接抑制或改变免疫调节网络中的调节免疫细胞功能。它们通过在炎症或肿瘤部位分泌促炎细胞因子来帮助适应性免疫反应。因为t-win技术涉及治疗免疫调节疫苗，其目标是激活cd4和cd8 t细胞。与更传统的癌症疫苗相比，例如，新抗原疫苗（cd8介导的杀伤是主要的效应细胞），t-win技术目标比癌细胞更大。t-win技术学的主要目标是将免疫调节环境转化为促炎症环境。因此，重要的是要考虑到许多调节髓细胞可以在适当的刺激下被还原成效应细胞。最有效的细胞生成细胞是cd4细胞，所以cd4反调控t细胞在临床环境中可能至少和cd8反调控t细胞一样重要。
反调控t细胞增强了其他癌症特异性t细胞的效应器功能，例如，同时刺激抗idot细胞，可以促进对与黑色素瘤相关的抗原mart-1的反应。更有趣的是，添加了一个长pd-l1抗原表，增强了t细胞对一种基于树状细胞的癌症疫苗的反应。因此，t-win技术可以与更传统的癌症疫苗结合使用，以增强后者的效果。这种潜在的确实被证实在临床前数据在各种小鼠肿瘤模型，结果表明接种合成ido多肽能充分(1)激活及扩大免疫调节t细胞抗原,(2)促进gp100-based治疗性疫苗的影响在黑色素瘤b16转椅模型(未公开的数据)。
总之，t-win技术提供了一种激活反调控t细胞的新方法，直接针对肿瘤微环境中的免疫抑制途径，调节免疫调节，并有可能改变对肿瘤抗原的耐受性。抗肿瘤药物可以通过缓解免疫抑制和增强有效的抗肿瘤t细胞反应来促进抗肿瘤免疫。
原文来源：
andersen mh.the t-win® technology: immune-modulating vaccines.semin immunopathol. 2018 jul 2. doi: 10.1007/s00281-018-0695-8.