法规背景：
欧盟gmp中对变更控制给出以下定义：由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。who有类似的定义，强调对变更控制以维持系统的验证状态。ichq10中变更管理是制药质量体系四大要素之一，并且对产品的整个生命周期中变更管理的运用做出规定。制药企业的变更管理不仅要考虑遵循以上行业法规要求，还有考虑区域注册或备案的法规要求。
变更管理的范围：
在产品不同的生命周期中，不同的企业类型，可以规定不同的变更管理适用范围和管理方式。因此变更管理的范围比定义更为重要。有的企业一年的变更台账中有近百个变更，有的却只有个位数，不是数量越多系统就越不稳定，也不是台账上的数量越少质量保证系统就越好。所谓产品生命周期中的变更管理，就是在产品开发、技术转移、上市后商业化生产、产品退市，都可以用变更管理方式对产品和系统进行控制和保证。
在定义变更管理范围时可以从横向和纵向两个角度来考虑，横向涵盖原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺、计算机软硬件，有效期或复验期、产品新增或取消等，企业还可以根据情况将各类验证方案、稳定性研究方案等纳入变更管理体系中。纵向来看，应该涵盖企业所涉及的产品生命周期的所有阶段，可以在正式的变更管理规程外增加研发专项变更管理制度，但从质量管理体系的角度出发，还是建议由质量保证部门统一变更管理制度。
变更分类：
变更有几种分类方式，如按所涉及类型分主要是为定期回顾分析积累数据；按变更持续时间分永久变更和临时变更；按是否涉及注册分为涉及注册的外部变更、不涉及注册的内部变更；从质量体系管理的角度建议根据对产品关键质量属性及验证状态的影响分级，可以分三级如微小变更、主要变更和重大变更，也可分为次要变更和主要变更两级，从分级原因即可看出不同级别的变更所需要的测试、验证、文件记录等再验证及相关开发性工作的程度不同。
变更管理流程：
申请 → 评估→ 批准→ 执行→ 效果评价→ 关闭。变更申请应至少包括变更描述（变更前后）和变更原因。变更可能涉及的范围非常广，整个变更流程中评估工作是难度最大也是最重要的步骤，制药企业可能会涉及到的所有工作都在评估范围中：研究工作（稳定性研究、相容性研究等）、确认或验证工作、相关文件记录、ehs、相关方（客户、委托方等）、法规（注册、认证）、其他系统（物料、公用工程、培训、生产、物料管理等）等，不同的变更其评估人员或者说评估委员会的组成至关重要。评估后制定出的执行计划是变更是否能有效控制的关键因素。变更应设计有效的执行跟踪系统，根据企业的实际情况设计每一步流程的审核、批准到执行和跟踪的人员。最后需要提醒的是变更效果评估，这个步骤是一些企业容易忽视的，who规定必须对变更条件下生产和测试的第一批产品进行评估，中国gmp规定对于一些关键变更应对实施后至少三个批次的药品质量进行评估，这与偏差的逻辑要求一致，企业在执行时应注意变更效果的评估。
实施建议：
不同的变更，在控制方式（验证、测试、文件记录等）和参与人员（评估、审核、批准）上不同，这与ich q9风险管理的思想是一致，变更管理应用风险管理的逻辑来控制，经验人员和知识数据不可分割。有些企业会在变更申请阶段即要求申请人员做初步的评估，评估受影响的文件、初步的执行计划，风险影响等，但又不是每个变更的发起人都有能力来做这件事，结果往往被形式所累。对于企业执行变更管理时，有以下建议：
1. 设计。抓住本质，设计合理合适的变更管理规程和变更记录。生产工艺按注册工艺存有设计空间，体系建设也有设计空间，即gmp法规。在符合法规的前提下设计符合企业管理流程。找到一种合适的管理方式，在文件中详细规定，以利于执行，避免实际做法在文件中没有描述的非受控行为。当然随着内外部发展，保持变更管理规程的实时更新。
2. 培训。全员培训、反复培训、结合案例的培训。
3. 实施。实践积累非常重要，在实践中总结和发展。很多时候企业内部实际做了很多变更及相关工作，却没有执行变更流程，这种行为有两种危害：不利于质量体系建设，有失控危险；这种变更本身可能不完善，没有执行正式变更流程，参与人员不充分，评估、执行工作不到位，很可能忽略一些相关联工作。
4. 关于涉及注册或备案的变更。建议企业设立单独的注册和备案管理流程，或作为变更文件的附件，根据企业所在地、所通过认证的市场，将可能涉及注册、备案的变更做规定，以利于相关评估和执行。
法规是企业药品生产规范行为的最低要求。大多数企业目前的状况还是应该从质量管理体系的角度制定完整的变更范围，执行完整的变更控制，而不是只对可能影响产品关键质量属性的变更，或涉及注册的变更执行变更管理，先有形方可上。