真正的创新正在中国发生，跨国药企必须抛弃中国不可能产生创新的陈旧观念。虽然中国可能仍处于研发创新药物的初期阶段，但显然已达到了蜕变的临界点。
作者：robert mctiernan 邓改芳
来源：e药脸谱网
国内公司研发能力的体现之一就是目前开发出来的那些具有差异化的pd-1/l1候选分子，这也是开发较晚的第二波pd-1/l1候选药欲在市场上争得一席之地所必需的。以下是一些具有代表性的分子：
基石药业的cs1001是一种最接近人体自身天然g型免疫球蛋白4（igg4）的单抗药物，也是国内首个全长全人源重组pd-l1单克隆抗体，可降低自身在病人体内产生免疫原性及相关毒性的风险。
康宁杰瑞和思路迪联合开发的kn035是一种重组人源化pd-l1单域抗体fc融合蛋白注射液，也是全球首个可通过皮下注射给药的pd-l1单克隆抗体 ，具有分子量小、活性高、对肿瘤组织的穿透性强、免疫原性低、毒性小等特点。
迈博斯生物的msb2311是世界上第一个ph依赖性的pd-l1抗体，迈博斯生物首席执行官钱雪明博士表示：“这种独特的ph依赖性结合特征能够使抗体在肿瘤内进行渗透和循环，而且能够延长抗体在肿瘤中的停留时间，这使得msb2311在安全性和耐受性比美国fda批准的第一代pd-l1抗体有了很大改善”。
据迈博斯的临床开发及运营副总裁万云涛在chinatrials 10峰会上介绍：“我们在一年多以前发现这个pd-l1后，由于它有非常好的疗效，当时甚至把其它首选的抗体推到一边，来主推这个抗体。我们的抗体和配体的结合有ph依赖性，我们现在虽然排名10～15名，还在推。”
除了上述这些巧妙设计的分子外，一些有关pd-1/l1分子的有趣的联合疗法也正在开展临床试验（见表1），百济神州就是一个代表性的例子之一。百济神州正在探索其在研产品布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）抑制剂（bgb-3111）和parp抑制剂（bgb-290），与pd-1单抗bgb-a317联合治疗的效果。
此外，中国企业也正在围绕免疫疗法策略寻找可能的交易（见表2）。例如，康宁杰瑞与深圳微芯生物正在合作探索选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（hdaci）新药西达本胺与pd-l1抗体kn035联合使用的抗肿瘤协同作用新机制；李氏大药厂也和北京盛诺基公司达成协议 ，双方将在中国合作开发和商业化由zkab001(pd-l1单抗)和阿可拉定组成的联合用药，用于治疗晚期癌症。
此外，据恒瑞首席医学官&副总裁邹建军介绍，恒瑞也在利用自身的优势，积极探索shr-1210与tki、溶瘤病毒等其他免疫疗法的联合用药效果。恒瑞自身产品线中，拥有很多可用作联合疗法的药物，如血管内皮生长因子(vegf)受体2酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼和mek（促分裂原活化蛋白激酶）激酶抑制剂shr7390。
临床前数据表明，mek抑制剂可引发t细胞反应，并能够与pd-1/l1抗体起协同作用。该方法在其他市场正在进行临床试验，最近的一项ⅰ期临床试验证明，pd-l1抗体 durvalumab与mek抑制剂trametinib联合疗法在黑色素瘤患者中是可耐受的3。在2017年7月，恒瑞已在中国开启了第一项评估pd-1-mek组合在实体瘤患者中疗效的试验。
1.恒瑞与incyte的“合作&分手”之路
目前，中国企业正在与世界各地药企进行交易，交易类型从获得简单的收入到与合作者一起扩展国际业务（见表3）。2015年9月，恒瑞与美国incyte therapeutics公司的授权合作是该领域的第一项重磅交易：incyte以总计7.95亿美元的价格获得了shr-1210的中国区外独家研发和销售权利。不过，为了规避风险，incyte仅向恒瑞支付了2500万美元的首付款，剩余的7.7亿美元为里程碑付款。
然而，在2017年10月，incyte又以9亿美元的高价从macrogenics公司引进了另外一款pd-1单抗药物mga012的全球开发和商业权利，这也导致业内人士对incyte是否还对恒瑞的shr-1210感兴趣提出了疑问。
在2017年的asco（美国临床肿瘤学会）上，一篇文章披露了shr-1210在实体瘤患者中的i期临床试验数据，根据该数据：虽然该药具有良好的耐受性并产生了抗肿瘤活性，但也产生了独特的副作用。在 58例患者中，有46例（79.3％）患者出现了相对轻微的反应性毛细血管瘤症状。incyte首席执行官herve hoppenot也公开承认，患者皮肤上的血管出现了增长，虽然不算严重，但也减弱了shr-1210作为组合疗法候选药物的吸引力。
后来事情的进展果然不出所料，恒瑞医药在2018年2月14日发布了一则公告称，双方决定终止有关 pd-1单克隆抗体（shr-1210）的相关合作，并签署了终止协议。同时，恒瑞将收回之前授予incyte的海外临床开发和市场销售的权利，而且无需退回incyte公司已经支付的2500 万美元首付款。
2.百济神州和celgene的“世纪交易”
在与中国公司签约的国际k8凯发天生赢家一触即发人生的合作伙伴中，大部分都已像incyte那样通过支付最低限度的预付款来降低合作风险，但只有celgene（新基）是个例外。在新基和百济神州于2017年7月达成的全球合作中，celgene向百济神州支付了约2.63亿美元的预付款、1.5亿美元的股权投资以及高达9.8亿美元里程碑付款及bgb-a317销售版税，通过此项合作，新基获得了在亚洲（不含日本）之外开发商业化bgb-a317用于实体肿瘤治疗的授权。与此同时，百济神州也将接手新基公司在中国的运营。新基和百济神州之间的合作曾被部分行业人士称为“世纪交易”。
这次合作也为百济神州提供了一个进入国际市场的途径，因为百济神州依然保留了在全球范围内开发bgb-a317用于血液系统恶性肿瘤的权利，这为百济神州提供了一个在海外市场尝试商业化的机会。百济神州正在试图效仿genentech或者更确切的说新基等这些美国生物技术公司的成功之路。因为，celgene公司就是一家从科研为中心的公司转变而来的综合性生物制药公司。新基最初是一家化学中间体生产商，直到21世纪初才转化为一家制药公司，而这主要归功于两款血液肿瘤药物thalomid（沙利度胺）和revlimid（来那度胺）。随着百济神州开始在中国市场为celgene的产品组建自己的商业团队，未来两家公司的合作将会愈加密切。
3.中国生物科技公司将会产生全球影响
随着百时美施贵宝、默沙东在中国递交其pd-1单抗的上市申请，后面也将会有其它的跨国公司pd-1/l1陆续跟进，跨国药企将会领先本土企业率先在中国推出pd-1/l1，并能够凭借其在全球范围内多年来获得的真实世界数据获得医生和患者的信任，而且还有机会通过培训当地医生如何使用这些新型疗法来建立自己的品牌。
但是，药物占有市场份额的大小也将受到价格和现实情况的限制。迈博斯生物临床开发及运营副总裁万云涛曾表示，尽管面临这激烈的竞争的压力，但pd-1/l1的高生产成本决定了其上市后的价格也不可能太低。由于在短期内，像pd-1/l1这类的高价药是很难被国家医保覆盖的，所以跨国药企已经开始通过个人融资计划和其他创新方式使患者用得起这些高成本的药。
中国监管政策的改革还极大地激发了中国生物科技公司发展海外市场的雄心壮志。万云涛认为：“目前国内开发pd-1/pd-l1的公司很多都是有global ambition的，虽然不一定每个公司都能负担得起开发的代价，但可以找全球伙伴来一起开发，所以国内公司开发的动力不仅来自于国内市场，同时还来自于将来和其它大公司合作，这对pd-1/l1国际价格可能也会有影响。”
其实，跨国公司早已开始陆续调整其在华的战略来适应中国市场的“新常态”现象。
与过去15年中出现的趋势相反，包括礼来和葛兰素史克（gsk）在内的几家跨国药企已经相继宣布要关闭中国本地的研发中心。当然，全球企业重组也是这些跨国巨头做出这样决策的一个因素。
不过，礼来的这一举动也被视为药物创新模式的全面改变，因为礼来计划未来将在中国把实体研发升级到与第三方虚拟化合作模式。正如在pd-1 / l1领域所表现的那样，中国的生物技术公司正在全球范围内证明自己的竞争力，随着肿瘤免疫治疗的出现，越来越多的“me-too”和“me-better”分子由于能够满足全世界的需求被视为联合疗法的理想组成之一。
现在的问题是，中国何时才能成为真正的一流创新药物（first-in-class）的来源地。新基首席执行官mark alles认为，这种崛起已经在我们眼前，并警告跨国公司不要自满：“真正的创新正在中国发生，跨国药企必须抛弃中国不可能产生创新的陈旧观念”。虽然中国可能仍处于研发创新药物的初期阶段，但显然已达到了蜕变的临界点。
（本文节选自gbi报告《pd-1/pd-l1淘金浪潮（下篇）：中国生物公司加入全球研发大军》作者：robert mctiernan 邓改芳）